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朱元璋的将领们从上游加以拦截，双方大战于泾江口，汉军且战且走，但日落之时仍未能摆脱。陈友谅当时从船中伸出头来，指挥作战，却被飞箭射中，贯穿头颅，陈友谅当即死去。顿时，陈友谅军土崩瓦解，太子陈善儿被擒，太尉张定边趁夜挟持陈友谅的次子陈理，载上陈友谅的尸体逃回武昌。陈友谅生前生活奢侈，曾经制造了一张镂金床，做工非常精巧，宫中其他器物也是一样。他死后，江西行省将镂金床献给朱元璋，朱元璋感叹道：“这张床与孟昶的七宝便壶有什么不同呢？”然后下令有关官员将它熔掉销毁，让部属吸取贪图享乐，就会*，就会灭亡的教训。
陈友谅部下骁勇善战的猛将张定边，挟陈友谅次子陈理，逃回武昌，在那里困守。朱元璋派遣名将常遇春督促大军进攻，朱元璋返回应天后，立即自称吴王，为自己加官进爵，接着率领大军亲自直捣武昌，降服陈友谅之子陈理及张定边，湖广、江西诸郡县，接连被扫荡平定。朱元璋一鼓作气，连续作战再次下令讨伐张士诚，当时张士诚所盘踞的地方，南至绍兴，北有通、泰、高邮、淮安、濠泗，直达济宁。徐达、常遇春等人，遵照朱元璋的命令，攻取了淮安诸路，接连打败张士诚军，濠、徐、宿诸州，相继被红巾攻下。
朱元璋又分兵攻占浙西，占领湖州、嘉兴、杭州。向东攻入绍兴。当时傀儡皇帝韩林儿已经不明不白地死亡，朱元璋撤销韩林儿的龙凤年号。建立了新的国家，号称吴国，设立宗庙社稷，与元朝分庭抗礼。又命令部下名将徐达等人进逼平江。张士诚在那里固守了数月，因无外援，势单力薄，最后城池陷没，被朱元璋的红巾军士兵活捉，把他送到应天。交朱元璋处置，张士诚被俘后羞愤交加，在监狱中自缢而死。
朱元璋率领红巾军扫荡群雄，所向无敌，方国珍审时度势。率领归顺朱元璋，后来又野心不死，割据称雄，经朱元璋部将汤和、廖永忠等人，率领勇猛的红巾军水陆夹攻，方国珍最后穷途末路，走投无路，只得再次向朱元璋乞求投降。汤和在方国珍归顺应天后不久。生病死亡。
朱元璋为了彻底清除南方地方势力，接连攻取了福州，拔除了永平之敌。杀死了福建平章陈友定，接着进攻广州，降服了广东行省左丞何真，诛杀了海盗首领邵宗愚，南方各郡县相望风归降，连九真、日南、朱崖、儋耳边远诸城。也纷纷交纳印信，请求朱元璋派遣官吏前去统治。对红巾军心悦诚服。
于是南方全部平定，吴国相国李善长等人。接连向朱元璋连表劝进，尊奉吴王朱元璋为皇帝。于是在元顺帝至正二十八年正月初四日，在应天举行隆重登基典礼，国号明，建元洪武。一个出身贫寒的秃头和尚，现在居然做了皇帝，可见天下无难事，只怕有心人。天下只有想不到的事，没有做不到的事。那些开国功臣，个个喜气洋洋，衣帽光鲜，在精心选择的吉日良辰，簇拥着吴王朱元璋，出应天城，先到南郊，祭告天地，由太史官刘基，代读祭祀天地的祝文。祝文中写道：
现在大明洪武元年，纪年戊申，正月壬辰朔，再过四天就是乙亥日，上天的臣子皇帝朱元璋，冒昧地昭告于皇天后土说：我因上天有爱民之德，担当重任，让圣贤事业得以传承，掌管治理国家的大权，抚育亿万民众。过去尧、舜禅让皇位，汤、武吊民伐罪，推翻残暴统治，他们的行为虽然各不相同，他所继承的使命却是完全一致。
今天的胡人，元朝统治者残暴*，致使国家动荡，国土荒芜，四海之内灾难频繁，八方虎狼横行，群雄并起，割据一方，山河破碎，遍地盗贼风起云涌，致使乾坤倒转，国家危亡。臣子朱元璋生于淮河，从濠梁起兵，提三尺宝剑，召集天下英雄，统领强大的军队舍死忘生，血战沙场，拯救民众的苦难。托天上的好生之德，我驱逐陆军攻破了涂毒东吴的盗贼，仰仗上天的声威，集结战舰诛杀了北汉的枭雄。因为现在天下苍生无主，我受到群臣的竭力推荐，臣子我决定继承上天开创的基业，登上皇帝之位，恭恭敬敬，成为上天的官吏，当上人间的皇帝，以治理天下万民，统治国家。
今天改元洪武，国号大明，仰仗上天的明威，扫尽中原，肃清华夏大地，使乾坤成为一统，万姓得以安宁。今天我郑重沐浴，虔诚祈福，衷心仰望上天，真诚祷告，祈求上天暗中保佑，让国家永远幸福和安详。特此祭祀祷告，望上天予以领受！
太史官刘基身穿道袍，声音洪亮地宣读完祭祀天地的文告，吴王朱元璋，率领新朝廷的群臣，仰望上天行了九个隆重的叩拜礼。完成了所有礼仪，朱元璋强压住心中的欣喜，走出皇帝专用的黄色帷幄，面向南面称尊，登基当上了皇帝。站在他面前的文武百官，以及新建都城的百姓父老，都慌忙不迭地跪在地上，向新皇帝行叩拜大礼，三呼万岁，祝贺他当皇帝。
朱元璋登基当皇帝的那天，天气很好，天朗气清，风和日丽，春暖花开，草长茑飞，四海升平，南方各地出现一片安宁祥和的景象，给历经苦难的人们带来的生机和希望。从此以后吴王朱元璋，就成了明朝的开国皇帝明太祖高皇帝。朱元璋即位，宣布当上皇帝后，立即返回都城，进入皇宫大殿，又接受了群臣的朝贺，举行隆重仪式，追尊他的列祖为皇帝。册马氏为皇后，世子朱标为皇太子，任命李善长、徐达为左右丞相，那些跟随他南征北战，血战沙场。那些为出运筹帷幄，出谋划策的文武功臣，都全部加官进爵，担任了不同的官职。
第二天明王朝即下达了讨伐元朝暴政的诏令，命令徐达为征虏大将军，常遇春为副将军。率率二十五万明朝大军，于当天誓师出发，挺进北方。大军由淮入河，直逼山东，所到之处。势如破竹，所向无敌。很快就攻陷了沂州，攻下了峄州、般阳、济宁、莱州、济南、东平诸路府，当时的元朝地方统治摧枯拉朽，全部土崩瓦解。
明朝大军立即转战河南，挥师进入虎牢关，大破元将脱因帖木儿，他就是扩廓帖木儿的弟弟。他虽然也能领兵打仗，但是比起他的兄长来，他带兵作战的能耐。完全是天壤之别，被明朝军队打得丢盔卸甲，一败涂地。明朝大军乘胜攻入汴梁。元朝守将李思齐、张良弼等人，多次接到元顺帝妥欢帖睦尔的诏令，命令他们率军出潼关，抵御南方明朝大军。他们却皇帝严厉的诏令置之不理，拖延着不向南发兵。企图敷衍了事。到明朝大军已经进入河南的时候，他们看见形势危急。迫在眉睫，才不得不率兵驻过潼关，在那里构筑工事，严防死守，拦截敌军。
这些老虎已经出山，羊群岂能逃过劫难？让他们没有想到的是，明朝大军真是厉害，出其不意，进军神速，说到就到，短短的几天时间，就席卷了元朝的军营，发起了猛烈的攻击，在军营里放起一把大火，把张良弼军营里的士兵，烧得焦头烂额，落荒而逃。在混乱之中，张良弼带领卫兵拼死血战，杀出一道血路，逃离了险境。李思齐也被明军打得大败，逃跑回凤翔。大好一座潼关，眨眼之间就被明军占据，沦落敌手。
扩廓帖木儿得知李思齐等人为明军围困的军情警报，立即乘两军激战的间隙，向东出兵，出其不意地前来袭击元军将领关保、貊高的营地。事发突然，两人猝不及防，都糊里糊涂地被他生擒了过去。扩廓帖木儿大获全胜，他还想继续驱兵，进攻京城，险些儿攻入京城郊区。元顺帝妥欢帖睦尔得知情报，极为恐慌，急忙下达令，指责太子爱猷识理达腊的罪过，以平息扩廓帖木儿的愤怒，解除叛军的攻势。他为了讨好叛军，对扩廓帖木儿加官进爵，仍然让他担任过去的河南王左丞相，命令他统军南下，截击明朝大军。扩廓帖木儿接受任命后，立即退兵，屯驻平阳，在那里逗留下来，不发一兵一卒，坐山观虎斗，静观事态的发展。
徐达农家出身，土里刨食。他性情刚毅，不甘屈居人下。他长得面貌清癯，颧骨稍高，身材魁伟。自幼习武，练得一身好功夫。和朱元璋是从小长大的好朋友。郭子兴举义，濠州人汤和率壮士10余人参加。应汤和之邀，朱元璋也投身郭子兴部。至正十三年，即1353，朱元璋奉郭子兴命回乡募兵，徐达欣然应召。从此开始了他的戎马生涯。徐达冲锋陷阵，威勇初露。
明军将领徐达，骁勇善战，攻城掠地，所向无敌。他率领明朝大军英勇作战，已经连续攻下了卫辉、彰德、广平，接着攻占了临清，他在那里召开大会，命令各路将领，分兵多路向北猛攻。明军攻打到德州，再次合兵，长驱直入。元兵水陆两军都被全部击溃，明军立即攻陷了通州。元朝守将知枢密院事卜颜帖木儿，率军与明军激战，战败被擒获，威武不屈，被明军杀害，元朝廷得知消息，极为震动。
元顺帝妥欢帖睦尔眼见明军来势凶猛，形势危急，内外交困，无法可施，只得召集皇宫里的三宫后妃，以及皇太子妃，共同商议逃避到北方，躲避战乱。左丞相失列门，以及知枢密院事黑厮，宦官赵伯颜不花等人，得知皇帝逃亡的消息，心里很是着忙，惊惶失措地跑进皇宫，进行极力劝阻，元顺帝妥欢帖睦尔却胆小如鼠，坚决不听从他们的劝告，执意逃亡北方。
赵伯颜不花看到重兵有压境，京城危急，皇帝逃亡，不禁失声痛哭。一边流泪，一边劝告皇帝说：“天下是元世祖忽必烈创立的天下，陛下应当以死相守，奈何只顾自身安危，轻率地逃出京城？臣愿意统领全城军民出城与敌军血战。阻挡敌军的进攻，请陛下固守京都，收回成命，放弃北逃。”在元朝行将灭亡的末日，还有此忠诚勇敢的宦官，完全称得上是平庸者中的佼佼者了。真是难能可贵！正当元顺帝妥欢帖睦尔是战是逃，正在犹豫徘徊，难以决断的时候，偏偏又有太监火急火燎地送来军情警报，报告说明军即将抵达京城。京城万分危急。
那时的元顺帝妥欢帖睦尔容颜憔悴，神情慌乱，急忙命令后妃太子爱猷识理达腊等人，赶快收拾行装，命令淮王帖木儿不花监国，任命庆童为左丞相，共同守卫京师。等到过了黄昏，天色黑暗下来。便趁着夜色，携带着皇后太子妃太子爱猷识理达腊等人，打开建德门。在夜色的掩护下仓皇向北方逃跑而去，等到明军攻打到齐化门的时候，京城中早已是兵荒马乱，惊惶失措，一片混乱。就城守将淮王帖木儿不花也率领着残兵败将，在那里防守了几天。他们哪里抵挡得住明军战无不胜，攻无不克的强大攻势。立即土崩瓦解，一败涂地。望风而逃。
至正二十八年八月二十日，明军攻占了都城，淮王帖木儿不花，左丞相庆童，以及右丞相张康伯，平章政事迭儿必失，朴赛因不花，御史中丞满川，都路总管郭允中，都在两军混战中英勇战死，以身殉国。元朝从此灭亡，自元朝太祖成吉思汗开国，至元顺帝妥欢帖睦尔逃亡北方，一共经历了一百六十二年。自元世祖忽必烈统一中原，建立元朝，到元顺帝妥欢帖睦尔亡国逃亡，只有八十九年的时间。
明朝猛将徐达率领各路大军攻入就城后